Villa Gral. Mitre se encuentra en tierras que pertenecieron a los pueblos originarios querandíes, entregadas por el gobernador de Buenos Aires Arias de Saavedra a Mateo Leal de Ayala el 10 de enero de 1609 a través de una merced. Ayala y sus descendientes la poseyeron estas tierras durante casi 200 años, pasando luego por varias manos: la familia Flores, que las fracciono vendiendo los terrenos que estaban al norte de Gaona hasta la actual Alvarez Jonte y desde lo que hoy es San Nicolás a la llamada en ese momento Donato Alvarez, a Don Juan Manuel de Rosas y a la familia Ramos, a los Márquez, Ventura Martínez, a la familia Piana, entre otros.
A fines del siglo XIX, sus numerosas quintas, hornos de ladrillo y alfalfares recibían el nombre de «Santa Rita», posiblemente, por una imagen de la santa que poseía Doña Ramona Ramos de Garmendia, ya que el nombre es anterior a la localización de la importante iglesia que existe en ese barrio.
En esa época se afincaron en esta parte de la ciudad, familias que no podían acceder a alquileres en la zonas mas céntricas. El barrio se parecía mas al campo que a la ciudad capital a la que pertenecía desde 1880. Su gente era muy laboriosa y se levantaba antes del amanecer para realizar las actividades de las quintas.
Las calles eran de barro, sin veredas, no había medios de comunicación, ni ninguna clase de iluminación, tampoco tenían provisión de agua potable, ni cloacas y los mas de 500 chicos existentes, no tenían escuela.
El 30 de agosto de 1908 se crea la «Liga de Fomento Villa Mitre» con sede en Gavilán y Gaona, esquina sudoeste.
En septiembre de 1908 los vecinos presentan un pedido al Concejo Deliberante de la Ciudad para que se cambie el nombre del barrio de «Villa Santa Rita» a Villa Gral. Mitre», como homenaje al ex – presidente de la Nación que había fallecido recientemente. El pedido fue aprobado el 6 de noviembre de ese año y es esta la fecha que se considera el nacimiento del barrio de Villa Mitre.
El barrio fue creciendo con gran esfuerzo aportado por sus vecinos, entre los cuales se encontraban las familias Alvarez, Policastro, Medrano, Scelza y Ventura, Corveira, Bilardo, Cazzaniga, Menéndez, Rico, Luchetti, Toscano, Piana, entre muchos otros que desarrollaron el barrio.
En cuanto a la infraestructura, recién en 1916 se consigue que la línea 84 de la compañía de Tranvía Anglo-Argentina llegue hasta Gaona y Boyacá, sin embargo, en ese año todavía no había cables aéreos para la iluminación eléctrica, por lo tanto, el alumbrado público era muy precario y tampoco existía registro civil en la zona.
Se hizo necesaria la creación de otra Asociación Vecinal, el «Centro de Fomento y Cultura Villa Gral. Mitre», nacido en mayo de 1918, destacándose entre sus fundadores a Manuel Novo, Arturo Baffico, José Leiva, , Juan B Farnolo, German Quantin, Santiago Yantorno, entre otros. Al poco tiempo, se crea la «Biblioteca Popular Ciencia y Labor», que la hizo famosa el vecino y actor Calabro, que la denominaba en sus actuaciones como «Ciencia y Sudor».
El barrio fue creciendo lentamente, con sus casas amplias, con jardines rodeados de plátanos y perfumados paraísos. Viven en la zona, entre muchos vecinos anónimos, Enrique Carreras, quien fuera campeón de billar, el máximo piloto de turismo carretera Bizzio, el grupo folclorico «Los Visconti», la cantante Rosita Beron y su esposo Roberto Resquin, jugador y director técnico de fútbol, el actor Pedro Quartucci, el extraordinario músico Pappo Napolitano, el campeón del mundo Carlos Bilardo, entre otras muchas personalidades.
Es interesante destacar que en el barrio vieron importantes profesores de la Universidad de Buenos Aires y artistas como el maestro Scarparo. Es de destacar que también las instituciones de Villa Mitre son muy importantes, entre ellas, las religiosas católicas, evangélicas e israelitas que responden a las creencias de los primitivos pobladores que posteriormente desarrollaron la zona.
